Все начинается с того, что различные повреждающие факторы - свободные радикалы, ионизирующее излучение и тепловое движение молекул - вызывают накопление во всех клетках нашего организма нерепарируемых (или, другими словами, неисправляемых) генетических повреждений – так называемых соматических мутаций. Особое значение имеют генетические ошибки в стволовых клетках, из которых в результате деления получаются все наши ткани, органы и системы, поскольку в результате этого деления генетическая информация передается дочерним клеткам вместе со всеми накопленными ошибками. А непрерывное увеличение числа мутаций в клетках приводит к постепенному ухудшению их работы.

Для правильного функционирования клеток необходимы так называемые «молекулярные автоматы», которые находятся в генах: это инструкции по сборке белков, рибосом и других сложных молекул. Ошибка в инструкции будет приводить к тому, что молекулярный автомат начнет работать неправильно, а возможно, вообще перестанет. Но на наше счастье клетки человеческого организма диплоидны – они содержат двойной набор хромосом и, соответственно, двойной набор генов. Поэтому наличие ошибки в одной копии гена не фатально для человеческой клетки. Вторая копия будет обеспечивать производство исправных молекул. Но, во-первых, произведенных силами всего одной копии гена, исправных молекул станет меньше, а во-вторых, те неисправные молекулы, которые будут производиться на основе ошибочной копии, будут мешаться,путаться под ногами и затруднять нормальное функционирование клетки. Такие неисправные молекулы необходимо утилизировать - разлагать на аминокислоты или нуклеотиды. Но на это тоже уходят ресурсы организма, дополнительно снижая функциональность клеток. Непрерывное и постепенное снижение функциональности клеток влечет за собой снижение функциональности репаративных систем организма. Они, как ремонтные службы, работают на молекулярном, клеточном и системном уровне и восстанавливают те повреждения, которые можно исправить. В нашем организме постоянно гибнут клетки, повреждаются белки, рвутся клеточные мембраны и стенки сосудов, образуются тромбы и раковые клетки, развиваются инфекции, появляются очаги возникновения атеросклеротических и амилоидных бляшек — мы все время разрушаемся, и в этом нет ничего страшного!.. пока мы молоды.

Пока мы молоды, функциональность репаративных систем, например, нашего иммунитета высока, повреждения успешно исправляются. Клетки делятся, возмещая утрату погибших. Белки разбираются на аминокислоты и синтезируются заново. Восстанавливаются сосуды, рассасываются тромбы, уничтожаются болезнетворные бактерии и вирусы. Блокируются и удаляются возникающие раковые клетки.
Происходит очистка сосудов и нервной ткани от различных соединений, которые впоследствии, накапливаясь, формируют атеросклеротические и амилоидные бляшки. Но всё это работает, пока генетических повреждений в клетках мало. Постепенное накопление ошибок в генетической информации снижает их функциональность, а, следовательно, и функциональность репаративных систем. В какой-то момент снижение их функциональности достигает значения, когда они перестают справляться с валом повреждений, и с этого момента мы начинаем замечать, как стареем.

До 30 лет мы не ощущаем этого процесса, а в 40-50 лет нарушение обмена веществ, ведущее к лишнему весу, появление морщин, седых волос, облысение у мужчин и утрата репродуктивной функции у женщин становятся для нас ощутимыми. Это неприятно, но не смертельно. Репаративные системы экономят ресурсы, сосредотачивая их на поддержании жизненно важных функций.

К 70-80 годам их функциональность падает до критического уровня, они постепенно утрачивают способность поддерживать даже жизненно важные функции организма, и старение вступает в свою завершающую стадию. Старение устроено так не только у человека, но и у большинства эукариотических организмов с двойным набором хромосом, то есть у всех многоклеточных, животных и растений и даже некоторых
продвинутых одноклеточных – дрожжей и инфузорий.

Но существовала проблема, которая долго оставалась неразгаданной и запутывала эту простую картину. Ученые назвали ее парадоксом о нестареющей зародышевой линии. Нам нужно было найти класс нерепарируемых повреждений, которые не должны передаваться потомству. То, что среди разнообразных повреждений генома есть такие, которые не сможет исправить ни одна, даже самая «умная» молекула, было известно. Это так называемые информационные повреждения – замены одного или нескольких нуклеотидов в цепочке ДНК. Такая замена не нарушает структуру ДНК, и поэтому молекулы ферментов, исправляющих дефекты ДНК, просто не замечают таких повреждений. Проблема в том, что подобные нерепарируемые повреждения генома в клетках зародышевой линии должны были бы передаваться потомству. Но каким-то чудесным образом у потомства биологические часы, отсчитывающие время жизни, переводятся назад, что и составляло суть парадокса. Необходимо было понять, как принципиально неисправляемые повреждения генома все-таки исправляются при половом размножении.

Давайте вспомним как происходит процесс размножения. Он начинается с того, что при мейозе клетка зародышевой линии с двойным набором хромосом превращается в четыре половые клетки – гаметы– обладающие единичным набором хромосом. После того, как человеческие гаметы, сперматозоид и яйцеклетка, встречаются, их наборы хромосом объединяются снова до двойного, и яйцеклетка приступает к делению. Это нужно, чтобы избавиться от груза накопившихся за время жизни родителей генетических ошибок. Ключевыми здесь являются два процесса - процесс рекомбинации генов между двумя родительскими хромосомами – кроссинговер, происходящий во время мейоза, и последующий жесткий отбор гамет, конкурирующих за возможность дать начало новому организму. В результате кроссинговера
образуются гаметы с различным количеством генетических ошибок. При этом иногда плотность ошибок в геноме гамет может оказаться выше, чем в родительских клетках, иногда - ниже, но время от времени плотность генетических ошибок оказывается существенно ниже, чем в родительских клетках.

Именно эти гаметы с пониженной плотностью ошибок, а значит, с максимальной функциональностью, имеют наибольшие шансы победить в конкурентном отборе. Только один из ста миллионов сперматозоидов оплодотворяет яйцеклетку, а из трех миллионов яйцеклеток в организме девочки около пятисот достигают стадии зрелости. Поэтому к моменту рождения клетки ребенка имеют меньше генетических ошибок, чем клетки родителей. Задача решена, биологические часы переведены назад. То есть эти клетки оказались вполне стареющими, но при половом размножении значительная часть ошибок исправляется. Это и есть ответ на один из самых важных вопросов биологии и теории эволюции о том, почему высокоорганизованные формы жизни имеют двойной набор хромосом. Но чтобы на него ответить, знаний в области биологии было недостаточно, необходимо было использовать инструменты физики и математики, в частности, теорию вероятностей.

Одиночный набор генов характерен только для простых форм жизни - прокариотических организмов, например, бактерий. Их жизнь скоротечна, а геном короткий, поэтому вероятность появления мутаций за время жизни одного поколения мала, и простое деление обеспечивает стабильность бактериального генома.

Организм с двойным набором хромосом, а зачастую с дополнительно многократно
дублированными некоторыми особо важными генами, способен сохранить жизнеспособность при большом количестве мутаций. Поэтому именно эукариотическая организация дает возможность существовать высокоорганизованным формам жизни со сложными геномами, длительными периодами развития и высокой продолжительностью жизни. Но устойчивость к соматическим мутациям не абсолютна. Их накопление снижает функциональность клеток и приводит к старению. А необходимость избавления от груза ошибок,накопленных за время жизни предыдущих поколений, требует полового размножения.

Старение и половое размножение – расплата за сложность. Информационная теория старения подтверждается экспериментальными фактами, которые мы рассмотрим ниже:

Факт №1. Развитие технологии секвенирования позволило показать, что среднее количество мутаций, накапливающихся в клетках зародышевой линии человека, примерно равно двум мутациям в год.
Если принять максимальную зарегистрированную продолжительность жизни человека в 120 лет, то число мутаций, которые накопятся в особо защищенных клетках, таких как зародышевые или стволовые, к 120 годам составит около 240, что соответствует логике нашей теории.

Факт №2. Двойной набор хромосом обеспечивает их жизнеспособность в условиях накопления мутаций. А что, если набор хромосом будет не двойным, а шестерным? Его устойчивость к повреждениям должна быть еще выше? Такой организм существует – это секвойя, ее максимальная продолжительность жизни составляет около двух тысяч лет. Кстати, в России тоже можно посмотреть на секвойи, пока что небольшие деревца есть в дендрарии города Сочи, и есть надежда, что им там понравится.
Впрочем, устойчивость к мутациям определяется не столько количеством наборов хромосом,
сколько количеством дублирования генов на одной хромосоме. У человека содержится около 200 участков, кодирующих рибосомы, а, например, у кошки – около 70. Чем длиннее геном, тем дольше живет организм. Яблоня, у которой в геноме 600 миллионов пар нуклеотидов, живет около 100 лет, а дуб с 1,5 миллиардами нуклеотидов – 400 лет. На продолжительность жизни организма влияют и другие факторы, например, скорость накопления мутаций.

Факт №3. Прямая экспериментальная проверка информационной теории старения была
выполнена на линейных мышах, несущих ген зеленого белка. Пожилым самкам проводились инъекции костного мозга от молодых сингенных доноров. Костный мозг содержит репрезентативный набор стволовых клеток, которые дифференцируются в клетки иммунной системы, клетки соединительной ткани, мышечные, нервные клетки. Было сформировано четыре экспериментальные и четыре контрольные группы, которые отличались степенью сингенности доноров.
В группе с максимально высокой степенью сингенности увеличение средней продолжительности жизни составило 34%. При этом регистрировалось не только увеличение продолжительности жизни, но и увеличение предельного возраста фертильности на 35‐40%. Такой результат позволяет рассчитывать на еще больший эффект при использовании полностью генетически тождественного костного мозга при аутотрансплантации.

Факт №4. Еще один эксперимент был выполнен нами совместно с сотрудниками 1го Меда. Нам
важно было убедиться, что увеличивается не только средняя продолжительность жизни лабораторных животных, но и их максимальная продолжительность жизни. Мы использовали около 80‐ти мышей.
Сингенная трансплантация была начата старым мышам в возрасте, когда половина из них уже умерли.
Инъекции молодого костного мозга резко уменьшили смертность в экспериментальной группе по сравнению с контрольной. Увеличение максимальной продолжительности жизни в эксперименте составило около 30%.

Кроме прямых экспериментальных подтверждений, информационная теория старения
позволяет объяснять широкий круг наблюдений в области биологии старения.
Замечено, что животные, имеющие замедленный темп развития живут дольше, чем животные
близкородственных видов. Например, голый землекоп живет 30 лет, это в 10 раз дольше, чем крысы и мыши. Ребенок тоже развивается медленнее по сравнению с детёнышами человекообразных обезьян, а живет человек дольше. Например, ближайший к нам Гоминид Бонобо (шимпанзе) живет около 40 лет при росте 120 сантиметров. Кстати, люди, как и голые землекопы, отличаются от ближайших родственников редуцированным волосяным покровом, а это ювенальный признак — то есть характерные признаки детенышей млекопитающих сохраняются у нас на протяжении всей жизни.
Или представитель земноводных аксолотль всю жизнь может оставаться личинкой: он растет,
достигает половозрелости, приносит потомство, старится и умирает как личинка. Это тоже ярко выраженная ювенальность, и живет аксолотль дольше родственных видов. Такой феномен объясняется тем, что медленный темп деления клеток способствует более
аккуратному копированию генетической информации, снижению количества мутаций и, соответственно, продлению жизни.

Есть еще один интересный факт биологии старения: животные, которые растут в течение всей
жизни, живут дольше, чем родственные им виды. Это гигантские черепахи, акулы, морские окуни, гренландские киты. Почему так происходит?
Дело в том, что накопление мутаций ‐ это случайный процесс. Когда организм растет,
происходит непрерывный процесс наработки нового клеточного материала. Клетки, обладающие более высокой функциональностью с меньшим числом мутаций, делятся в среднем быстрее, нежели клетки с большим числом мутаций. Таким образом, в процентном отношении клеток с меньшим количеством генетических повреждений становится больше, и старение организма замедляется.
Аналогичный эффект был получен на планариях. Это такие маленькие плоские червячки,
обладающие очень высокой регенеративной способностью. Если планарию разрезать на две половинки, то каждая из них через некоторое время отрастит недостающую часть. А если регулярно разрезать планарию на две половинки, она живет дольше, чем обычно. Это принудительное обновление клеточного состава аналогично тому, что имеет место у непрерывно растущих животных.

В рамках информационной теории старение — это накопление ошибок в геноме всех клеток организма, которое невозможно остановить, замедлить или обернуть вспять. Но какие именно процессы стоят за этим коротким и на первый взгляд понятным определением?